Diagnostic and therapeutical approach to canine epilepsy

MVDr. Monika Líšková
MVDr. Michaela Fízeľová
MVDr. Viktor Paluš, Diplomate ECVN

Neurovet, Bratislavská 2196/32, 911 05 Trenčín

 

Súhrn

Epilepsia psov je jedným z najčastejších neurologických ochorení vídaných v praxi malých zvierat. Aj napriek tomu je diagnostický postup a antiepileptická liečba mnohokrát nesprávne manažovaná alebo podceňovaná. Tento príspevok je zameraný na stručný prehľad diagnostického postupu, diferenciálnych diagnóz a terapie epilepsie psov.
Kľúčové slová: reaktívna epilepsia, štrukturálna epilepsia, idiopatická epilepsia, antiepileptická liečba, fenobarbital, bromid draselný, imepitoin, diazepam

 

Summary

Canine epilepsy is one of the most common neurological disorders in small animal practice but diagnostic approach and epilepsy treatment is often not managed in a correct way or it is not given a sufficient merit. This manuscript focuses on brief overview of diagnostic approach, differential diagnoses and therapy of the canine epilepsy.
Keywords: reactive seizures, structural seizures, idiopathic epilepsy, antiepileptic treatment, phenobarbital, potassium bromide, imepitoin, diazepam

 

Úvod

Stáva sa, že pacienti referovaní na naše pracovisko s anamnézou viacerých epileptických záchvatov, prichádzajú bez adekvátnych vyšetrení či medikácie. Ak už majú nasadenú antiepileptickú liečbu, tak v niektorých prípadoch výber lieku alebo jeho dávka býva nesprávne zvolená. Dokonca sú aj extrémne prípady, kedy k nám pacienti prichádzajú relatívne neskoro a to až keď nereagujú na zvolenú liečbu alebo majú klastre epileptických záchvatov či status epilepticus. Ak sa niečo podobné stane, tak v dôsledku nekontrolovateľnej záchvatovej aktivity môže dochádzať k ireverzibilným zmenám na mozgu, čo negatívne ovplyvňuje dlhodobú prognózu pacienta. Našou snahou je v spolupráci s veterinárnymi lekármi prvého kontaktu takýmto stavom predchádzať. Preto v tomto článku opisujeme diagnostický a terapeutický prístup k epileptickým záchvatom psov. Uvádzame informácie aj o tom, ako sa postupuje pri manažmente týchto pacientov na našom pracovisku.

 

Diagnostický postup a diferenciálna diagnostika

Prvým veľmi dôležitým krokom v diagnostike pacienta s anamnézou záchvatu je odlíšenie epileptických záchvatov od iných ne-epileptických a epizodických paroxyzmálnych epizód (synkopa, narkolepsia/kataplexia, neuromuskulárna slabosť, kompulzívne poruchy, vestibulárny atak, paroxyzmálna dyskinézia, idiopatický tremor hlavy a iné) (De Risio a kol., 2015). Opis epileptických a ne-epileptických záchvatov bol čiastočne popísaný v našom predchádzajúcom príspevku.
Z vlastných skúseností vieme, že na neurologické vyšetrenie mnohokrát príde na prvý pohľad „klinicky zdravý“ pes, takže je pre nás veľmi dôležitá podrobná anamnéza. Neoceniteľná a mnohokrát až smerodajná pre nás býva videodokumentácia záchvatu. Preto vopred vyzývame majiteľa, aby sa pokúsil nahrať na video prípadnú ďalšiu epizódu. Niekedy ani po týchto krokoch nie je možné identifikovať typ epizód a aj pre skúseného neurológa sa môže jednať o diagnostickú výzvu. Absolútne potvrdenie epileptického záchvatu možno dosiahnuť len simultánnym pozorovaním charakteristických zmien sledovaných pomocou elektroencefalografie (EEG) a fyzického prejavu záchvatu (De Risio a Platt, 2014). EEG sa však bežne vo veterinárnej medicíne nepoužíva.
Po získaní anamnézy nasleduje podrobné klinické a neurologické vyšetrenie. Objektívne zhodnotenie klinických nálezov či neurologických deficitov pomáha následne usmerniť ďalšiu diagnostiku. Dôležité je však zohľadniť aj to, kedy sa vyskytol posledný epileptický záchvat. Niektoré neurologické deficity totiž môžu byť post-iktálnymi zmenami, vedľajšími účinkami antiepileptickej medikácie, skrytou patológiou alebo dlhodobé nesúvisiace neurologické deficity. Abnormálne inter-iktálne vyšetrenie psa so záchvatmi je výrazným predikčným faktorom (90 %) nálezu abnormality na magnetickej rezonancii (MRI) mozgu. Naopak však, normálne inter-iktálne vyšetrenie nie je zárukou normálneho MRI. Až okolo 22 % takýchto psov malo abnormálne MRI (Bush a kol., 2002). Pri štrukturálnej a reaktívnej epilepsii môže dochádzať aj k neurobehaviorálnym komorbiditám ako sú napr. prejavy úzkosti, strachu či zhoršenie kognitívnych funkcií. Toto sa môže prejavovať ako zmena osobnosti vo forme problémov s pozornosťou či trénovateľnosťou a zabúdaním naučených povelov (Watson a kol., 2019). Takéto komorbidity sa môžu vyskytovať aj pri psoch s idiopatickou epilepsiou (IE), preto by bolo chybou len na základe týchto prejavov vyslovovať diagnózu reaktívnej alebo štrukturálnej epilepsie bez ďalšieho špecializovaného vyšetrenia (Shihab a kol., 2011).
Pokiaľ predpokladáme, že opisovaná epizóda je naozaj epileptický záchvat, tak naše ďalšie diagnostické kroky zahŕňajú snahu určiť príčinu epileptickej aktivity. Táto môže byť spôsobená extra- alebo intra-kraniálnymi príčinami. Veľká väčšina vyšetrení súvisiacich s vylúčením extrakraniálnych príčin záchvatov môže byť vykonaná už v ambulancii všeobecného veterinárneho lekára, prípadne v spolupráci s externým laboratóriom. Rozsah diagnostických krokov samozrejme závisí aj od vyargumentovania opodstatnenosti jednotlivých vyšetrení a finančných možností klienta.
Diagnózu IE je možné stanoviť len na základe vylúčenia ostatných ochorení, ktoré môžu spúšťať epileptické záchvaty. Kritéria pre diagnostiku IE sú podrobne rozpísané v konsenze veterinárnych neurológov. Tieto pojednávajú o diagnostickom prístupe k epilepsii psov v takzvanom trojstupňovom systéme (De Risio a kol., 2015). Trojstupňový systém znamená, že pri splnení podmienok pre daný stupeň sa zvyšuje pravdepodobnosť diagnózy IE.

Prvý stupeň diagnostiky IE by mal byť urobený pri pacientoch, ktorí spĺňajú nasledovné kritériá (De Risio a kol., 2015):

  • nástup epileptických záchvatov vo veku v rozmedzí od 6 mesiacov do 6 rokov,
  • anamnéza uvádzajúca dva alebo viaceré nevyprovokované epileptické záchvaty vyskytujúce sa najmenej s 24 hodinovým rozstupom,
  • normálne inter-iktálne klinické a neurologické vyšetrenie.

Pri klinickom a neurologickom vyšetrení by sa malo prihliadať aj na to, že abnormality môžu byť spôsobené vedľajšími účinkami antiepileptickej medikácie. Preto by mali byť tieto vyšetrenia zopakované po dosiahnutí ustálenej sérovej koncentrácie antiepileptických liekov. Pokiaľ sa jedná o post-iktálne zmeny, taktiež sa odporúča zopakovať vyšetrenie po očakávanom ústupe inter-iktálnych zmien, čo je do 1 týždňa (De Risio a kol., 2015). V prvom stupni by malo byť urobené krvné vyšetrenie a rozbor moču. Preto pacient referovaný na naše pracovisko bez predchádzajúcich vyšetrení podstúpi kompletné hematologické aj biochemické vyšetrenie krvi. Hematologické vyšetrenie nám môže pomôcť pri diagnostike niektorých príčin záchvatov. Krvné nálezy ako výrazná anémia, polycytémia vera, trombocytopénia, leukocytóza alebo nález atypických buniek v krvnom nátere môžu byť nápomocné pri zostavovaní diferenciálnych diagnóz. V rámci biochemického vyšetrenia by mali byť stanovené elektrolyty, vápnik, fosfát, alanímaminotransferáza, alkalická fosfatáza, celkový bilirubín, močovina, kreatinín, celkový proteín, albumín, glukóza, cholesterol, triglyceridy, pre-prandiálne žlčové kyseliny a amoniak. Pretože počas vyšetrenia u nás je predpoklad, že pacient bude uvedený do celkovej anestézie nevyhnutnej pre ďalšiu diagnostiku, tak post-prandiálne žlčové kyseliny odporúčame vyšetriť dodatočne. Stanovenie post-prandiálnych žlčových kyselín je zaradené už v druhom stupni klasifikácie. V rámci prvého stupňa by malo byť vykonané aj vyšetrenie moču, ktoré má zahŕňať stanovenie špecifickej hmotnosti moču, pH, glukózy, bielkovín a následne vyšetrenie sedimentu. Výsledky môžu pomôcť odhaliť abnormality, ktoré poukazujú na metabolické príčiny záchvatov, potrebu ďalších špecifických vyšetrení alebo môžu poslúžiť ako súčasť pred anestéziologického vyšetrenia (De Risio a kol., 2015).
V súčasnosti existuje veľká škála laboratórnych vyšetrení, tak ďalší výber je odporúčané robiť individuálne na základe výsledkov z predchádzajúceho vyšetrenia krvi aj moču a v prípade, ak máme konkrétnejšie podozrenie na iné špecifické ochorenia (De Risio a kol., 2015). Predtým ako v tabuľke (Tab.č.1) uvedieme jednotlivé parametre, ktoré sa odporúča vyšetriť pri podozrení na konkrétne ochorenia, tak by sme ešte radi poznamenali, že mnohokrát opomínané vyšetrenie funkcie štítnej žľazy je dobré vykonať ešte pred začatím liečby s antiepileptickou medikáciou (najmä pred liečbou s fenobarbitalom – FB). Kvôli možným interakciám medzi FB a hormónmi štítnej žľazy by tak mohlo neskôr dôjsť
k nesprávnemu diagnostikovaniu hypotyreózy (Gaskill a kol., 1999).

Druhá úroveň diagnostiky IE zahŕňa splnenie požiadaviek a normálne výsledky vyšetrení z prvej úrovne. V druhej úrovni sa ďalej odporúča vykonať MRI mozgu a analýzu mozgovomiechového moku (CSF). Dôležité je to hlavne pri psoch, ktorí spĺňajú niektoré z nasledujúcich kritérií (De Risio a kol., 2015):

  • nástup epileptických záchvatov vo veku mladšom ako je 6 mesiacov alebo vyššom ako 6 rokov,
  • inter-iktálne neurologické deficity zodpovedajú intrakraniálnej neurolokalizácii,
  • ak došlo k status epilepticus alebo ku klastru epileptických záchvatov,
  • pri farmakorezistentných psoch so suspektnou IE.

Aj keď je MRI vyšetrenie mozgu zaradené až v druhom stupni, na našom pracovisku ho robíme štandardne všetkým referovaným pacientom. Podľa nedávnej štúdie totiž bolo bez špecializovaného vyšetrenia až 45 % psov nesprávne diagnostikovaných ako IE. V tejto štúdii odhalilo MRI vyšetrenie štrukturálne zmeny mozgu (Hall a kol., 2020). Údaj o poslednom epileptickom záchvate je dôležitý nielen z pohľadu diferenciácie post-iktálnych zmien na klinickom a neurologickom vyšetrení, ale je tiež známe že do 14 dní po záchvate môžu byť badateľné zmeny aj na MRI mozgu (Mellema a kol., 1999) a abnormality v CSF (Gonçalves a kol., 2010).
Tretí stupeň klasifikácie pre diagnostiku IE je založený na normálnych výsledkoch vyšetrení uvedených v prvej aj druhej úrovni a na EEG vyšetrení (De Risio a kol., 2015). Vo väčšine referenčných pracovísk, na ktorých som pôsobil (V. Paluš) sa EEG nevykonáva a nie je to všeobecná neurologická prax. Je to možno kvôli tomu, že som nepôsobil na experimentálnych alebo klinických pracoviskách. My na našom pracovisku EEG tiež nerobíme. Pokiaľ sú počas tejto trojstupňovej diagnostiky zistené akékoľvek abnormality, tak sa podľa definície nejedná o IE. Podľa charakteru nálezov sa potom môže jednať o reaktívnu alebo štrukturálnu epilepsiu.

Reaktívna epilepsia môže byť spôsobená následkom systémových metabolických porúch (Tab.č.2, napr. hypoglykémia, elektrolytové dysbalancie, portosystémový skrat spôsobujúci hepatálnu encefalopatiu a iné), intoxikácií (Tab.č.3, napr. karbamáty, organofosfáty, metaldehyd, strychnín, otrava olovom, toxicita spôsobená etylén glykolom, a iné) alebo z dôvodu nutričnej deficiencie (deficiencia vitamínu B1, hypokobalaminémia a iné).

Hlavne v prípade intoxikácií sa často nejedná o psov, ktorí prídu po prezentácii jedného alebo niekoľkých záchvatov. Podľa štúdie je až okolo 41 % psov prezentovaných v status epilepticus (Brauer a kol., 2011). V našej praxi najčastejšími príčinami reaktívnych záchvatov býva hypoglykémia, dysbalancie elektrolytov, hepatopatie a intoxikácie. Toto koreluje s výsledkami nedávnej štúdie, v ktorej sú ako najčastejšia príčina uvedené intoxikácie (39 %) a hypoglykémia (32 %) (Brauer a kol., 2011). Prevalencia reaktívnych záchvatov psov sa líši v rôznych štúdiách od 7 do 32 % (Bateman a kol., 1999; Zimmermann a kol., 2009; Steinmetz a kol., 2013). Táto relatívne vysoká frekvencia výskytu reaktívnej epilepsie zdôrazňuje dôležitosť dosiahnutia správnej diagnózy a zvolenia vhodnej liečby.

 

Štrukturálna epilepsia je vyvolaná identifikovateľnou štrukturálnou poruchou predného mozgu, ktorá môže byť vaskulárneho, zápalového/infekčného, traumatického, anomálneho/vývojového, neoplastického alebo degeneratívneho pôvodu (Tab.č.4).

Prevalencia štrukturálnej epilepsie psov je 25 – 38 % (Bateman a kol., 1999; Pákozdy a kol., 2008; Zimmermann a kol., 2009; Steinmetz a kol., 2013). Pri pacientoch so štrukturálnou epilepsiou sú zvyčajne prítomné neurologické deficity aj v inter-iktálnej fáze. Diagnostický postup by preto mal byť zameraný na identifikáciu etiológie záchvatov a prípadne aj ďalších neurologických deficitov (De Risio a Platt, 2014). Avšak normálne inter-iktálne neurologické vyšetrenie úplne nevylučuje štrukturálnu epilepsiu, pretože fokálne lézie v určitých oblastiach predného mozgu ako je napr. bulbus olfactorius, frontálny alebo pyriformný lalok môžu spôsobovať záchvatovú aktivitu bez akýchkoľvek neurologických deficitov. Okolo 23 % psov so štrukturálnou epilepsiou nevykazuje neurologické deficity počas inter-iktálnej fázy (Armaşu a kol., 2014).

 

 

Terapia

Dôležitou a nie vždy dobre zvládnutou témou v praxi je správny výber vhodnej antiepileptickej medikácie, rozhodnutie kedy s liečbou začať a v neposlednom rade aj ďalší manažment liečby (načasovanie kontroly sérovej koncentrácie zvoleného lieku, úprava jeho dávky a celkový monitoring pacienta).
Na našom pracovisku sa riadime odporúčaniami svetových veterinárnych neurológov, podľa ktorých by sa malo začať s antiepileptickou liečbou psov s epileptickými záchvatmi, pokiaľ je splnené aspoň jedno z nasledujúcich kritérií (Bhatti a kol., 2015; Podell a kol., 2016):

  • interiktálna fáza ≤ 6 mesiacov (t.j. 2 alebo viac epileptických záchvatov v priebehu 6 mesiacov),
  • status epilepticus alebo klaster epileptických záchvatov,
  • frekvencia a/alebo trvanie epileptického záchvatu sa zvyšuje a/alebo ak sa zhoršuje závažnosť záchvatov počas troch inter-iktálnych období,
  • mimoriadne závažné postiktálne príznaky (napr. agresivita, slepota) alebo ak trvajú dlhšie ako 24 hodín,
  • prítomná identifikovateľná štrukturálna lézia alebo ochorenie mozgu.

Tieto kritéria jasne definujú, kedy začať s podávaním antiepileptickej medikácie, preto by sa v prípade indikácie toto nemalo odďaľovať a ani inak modifikovať. Jedna štúdia s labradorskými retrievermi poukazuje na to, že psy s nižším počtom epileptických záchvatov pred liečbou reagovali na antiepileptickú liečbu lepšie ako psy, ktoré mali viac epileptických záchvatov (Heynold a kol., 1997).
Pri výbere vhodného antiepileptického lieku by malo byť braných do úvahy niekoľko dôležitých faktorov, aj keď jednoznačné odporúčania zatiaľ neboli definované. Takéto faktory sú napríklad špecifické aspekty antiepileptického lieku (bezpečnosť, znášanlivosť, vedľajšie účinky, interakcie s inými liekmi, frekvencia podávania), faktory spojené s pacientom (typ záchvatu, frekvencia, etiológia skrytých patológii ako sú obličkové/hepatálne/gastrointestinálne problémy) a faktory spojené s majiteľom (životný štýl, finančné podmienky) (Bhatti a kol., 2015). Vhodný antiepileptický liek by sme mali vyberať zo skupiny antiepileptík, ktorých bezpečnosť a účinnosť je podložená štúdiami v oblasti veterinárnej medicíny. Mnoho liekov určených na liečbu epilepsie u ľudí je toxických pre psov alebo sú metabolizované príliš rýchlo na to, aby dosiahli účinné koncentrácie potrebné na dosiahnutie dobrej antiepileptickej kontroly (napr. kyselina valproová, karbamazepín, fenytoín a iné) (Frey a Löscher, 1985).
V tomto príspevku uvádzame najpoužívanejšie antiepileptické lieky, ktoré sa môžu použiť na mono- či polyterapiu epilepsie u psov s jednoduchým priebehom epileptických záchvatov. Ostatné lieky (levetiracetam, gabapentín, pregabalín, zonisamid, topiramate a iné), ktoré sa používajú pri liečbe farmakorezistentných pacientov sme v tomto príspevku nerozoberali z hľadiska rozsiahlosti tejto témy. Tiež neuvádzame žiadne iné metódy kontroly epileptických záchvatov (dietetické úpravy, stimulácia n. vagus a iné).
Je dôležité si uvedomiť, že ideálny antiepileptický liek s vysokou efektivitou a žiadnymi vedľajšími účinkami neexistuje. Preto pokladáme za veľmi dôležitú aj dôkladnú komunikáciu s majiteľom. Je nutné vysvetliť, že aj napriek nasadeniu na antiepileptickú medikáciu nemusí dôjsť k úplnému vymiznutiu epileptických záchvatov. Za úspešnú liečbu sa pokladá, ak sa frekvencia epileptických záchvatov zníži o viac ako 50 %. Pokiaľ by mala byť dosiahnutá adekvátna kontrola epileptických záchvatov, tak by nemalo dochádzať k status epilepticus (záchvaty by mali byť ideálne kratšie ako
3 – 5 minút) a ani ku klastrom epileptických záchvatov (Charalambous a kol., 2014). Ďalej považujeme za dôležité majiteľa vopred upovedomiť o možných vedľajších účinkoch nasadenej liečby, aby vedel čo môže očakávať a nedochádzalo tak k nedôvere až antipatii voči zvolenej medikácii. Často opomínaná téma pri liečbe psov s IE je kvalita života epileptického pacienta a aj jeho majiteľa. Ideálne by bolo, aby tieto životné parametre neboli výrazne ovplyvnené. Podľa štúdie je práve zvýšená frekvencia záchvatov a závažnosť vedľajších účinkov liečby významne spájaná so znížením kvality života pacienta z pohľadu majiteľa (Wessmann a kol., 2016). V prípade dobrej epileptickej kontroly však toto nemusí platiť a tiež nemusí byť ovplyvnená ani dĺžka života pacienta (Hamamoto a kol., 2016). Z ďalšej štúdie vyplýva, že ak je pes dobre kontrolovaný na antiepileptickej terapii, tak ani kvalita života majiteľa nemusí byť negatívne ovplyvnená (Nettifee a kol., 2017).

Fenobarbital (FB)
Liekom prvej voľby psov s epileptickými záchvatmi na našom pracovisku je fenobarbital. Charalambous a kol., (2014) v štúdii uvádzajú, že FB sa javí byť naj-efektívnejší a dobre preskúmané antiepileptické liečivo. FB sa zdá byť efektívny v znižovaní záchvatov u približne 60 – 93 % psov s idiopatickou epilepsiou, pokiaľ je jeho sérová koncentrácia udržiavaná v terapeutickom rozmedzí 25 – 35 mg/l (Boothe a kol., 2012; Podell a kol., 2016). FB je metabolizovaný prevažne pečeňou a približne jedna tretina sa nezmenená vylučuje obličkami (Frey, 1989). Toto liečivo výrazne indukuje pečeňové enzýmy. Počas liečby môže dôjsť k ich elevácii a taktiež možno v krvnom sére zistiť zvýšenú koncentráciu cholesterolu a triglyceridov (Gieger a kol., 2000). Jediným spoľahlivým parametrom odzrkadľujúcim aktuálny stav pečene počas medikácie s FB je stimulačný test žlčových kyselín (pre-prandiálne a post-prandiálne) (Berendt, 2004).
Väčšina vedľajších účinkov FB je závislá od dávky a zvyčajne sa prejavuje počas prvých dvoch týždňov od začiatku liečby alebo po zvýšení jeho dávky (Frey, 1986). Aj podľa našich skúseností vedľajšie účinky zvyčajne ustúpia v priebehu nasledujúcich 2 – 3 týždňov. Medzi vedľajšie účinky patrí sedacia, ataxia, polyfágia, polydipsia a polyúria. Je nutné tiež spomenúť zriedka sa vyskytujúce, ale závažné idiosynkratické reakcie. Môže dôjsť k hepatotoxicite, krvným dyskráziám (anémia, alebo iné cytopénie, ktoré môžu byť selektívne monocytopénie alebo pancytopénie), superficiálnej nekrolytickej dermatitíde, potenciálnemu risku pankreatitídy, dyskinézii, úzkostlivým stavom alebo k hypoalbuminémii. Väčšina z týchto idiosynkratických reakcií je reverzibilná po ukončení podávania FB (Bhatti a kol., 2015).
Počiatočná denná dávka FB pre psy je 2 – 3 mg/kg dvakrát denne per os. Vzhľadom na individuálne variabilnú farmakokinetiku FB by sa jeho sérová koncent-rácia mala merať dva týždne po začatí liečby alebo po zmene dávky, aby sa potvrdilo dosiahnutie terapeutickej hladiny (De Risio a Platt, 2014). Potom by mala byť ďalej monitorovaná pravidelne každých 6 – 12 mesiacov (Bhatti a kol., 2015). Ukázalo sa, že pri väčšine psov s IE nedochádza k terapeuticky významným zmenám koncentrácie FB v krvnom sére počas dňa, preto načasovanie odberu krvi nie je pri dlhodobom podávaní až tak dôležité (Levitski a Trepanier, 2000). Terapeutická hladina fenobarbitalu v krvnom sére psov je 20 – 40 mg/l.
Väčšina psov však adekvátne reaguje už pri hladine 20 – 30 mg/l (Bhatti a kol., 2015). Sérová koncentrácia fenobarbitalu vyššia ako 35 mg/l je spojená so zvýšeným rizikom hepatotoxicity (Dayrell-Hart a kol., 1991), preto je nutné intenzívnejšie sledovanie pečeňových parametrov a celkového klinického stavu pacienta.
V prípadoch keď je nutné upraviť dávku FB, tak je možné novú dávku vypočítať podľa nasledujúceho vzorca (De Risio a Platt, 2014): nová celková denná dávka FB v mg = (požadovaná sérová koncentrácia FB/aktuál-na sérová koncentrácia FB) x aktuálna celková denná dávka FB v mg.
Ak má pes adekvátnu kontrolu záchvatov aj pri nižšej sérovej koncentrácii FB ako je odporúčané terapeutické rozmedzie, tak nie je nutné túto dávku meniť. V podstate by sérová koncentrácia FB mala byť čo najnižšia, pri ktorej ešte dochádza k adekvátnej kontrole epileptických záchvatov (De Risio a Platt, 2014).
Pred začatím terapie s FB a potom pravidelne každých 6 – 12 mesiacov, by sa malo robiť hematologické aj biochemické vyšetrenie krvi (vrátane cholesterolu, triglyceridov a stimulačného testu žlčových kyselín) (Bhatti a kol., 2015). Laboratórne zmeny súvisiace s chronickým podávaním FB zahŕňajú zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov v krvnom sére, koncentrácie cholesterolu a triglyceridov. V niektorých prípadoch môže dôjsť aj k zmene funkčných testov štítnej žľazy (Gieger a kol., 2000). Následkom liečby s FB môže byť sérová koncentrácia voľnej aj celkovej T4 znížená a koncentrácia TSH môže byť zvýšená. Pri týchto psoch nie sú väčšinou badateľné klinické príznaky hypotyreózy (Gaskill, 1999).

Bromid draselný (KBr)
KBr je v monoterapii pacientov s potvrdenou alebo suspektnou hepatopatiou liečivom prvej voľby, pretože nie je metabolizovaný v pečeni (Podell, 1998). Podávaniu by sme sa mali vyhnúť pri psoch s renálnou dysfunkciou, pretože v dôsledku jeho zníženej eliminácie obličkami môže dôjsť k hromadeniu v organizme a k následnej toxicite (Rossmeisl a Inzana, 2009; Bhatti a kol., 2015). Tento liek pomerne často využívame aj v polyterapii s FB. Je to vďačná kombinácia pri pacientoch, u ktorých sa nám nedarí dosiahnuť adekvátnu kontrolu záchvatov pomocou monoterapie s FB, pretože ich vzájomné pôsobenie je synergické (Podell a Fenner, 1993; Trepanier a kol. 1998).
Najčastejšie vedľajšie účinky liečby s KBr pri psoch sú sedacia, ataxia, slabosť panvových končatín, polydipsia, polyúria a polyfágia. Ďalej môže dochádzať aj k nevoľnosti alebo zvracaniu a hnačke. Vedľajšie účinky sú závislé od dávky KBr a objavujú sa hneď v prvých 4 – 12 týždňoch po začatí podávania (Trepanier, 1995). Zo skúseností však môžeme povedať, že najvýraznejšie sa prejavujú v priebehu prvých 2 – 4 týždňov. Potom sa tieto vedľajšie účinky liečby väčšinou zmiernia a výrazne neovplyvňujú kvalitu života medikovaného pacienta. Pri súbežnej medikácii s FB môžu byť ešte viac zvýraznené. Po dosiahnutí stálej sérovej koncentrácie KBr „steady-state“ čiastočne alebo kompletne ustúpia. Intoxikácia bromidom (bromizmus) môže vyvolať príznaky postihnutia dolného motorického neurónu, abnormality na elektromyografickom vyšetrení až lézie svalov a nervov (neuromyopatia) (Steinmetz a kol., 2012). Pri zriedkavejších idiosynkratických reakciách môže dochádzať až k zmenám osobnosti (agresívne správanie, podráždenosť, hyperaktivita), perzistujúcemu kašľu, zvýšenému riziku pankreatitídy alebo k megaezofágu (Baird-Heinz a kol., 2012). Pokiaľ sa pri pacientovi vyskytnú vážne a život ohrozujúce vedľajšie účinky liečby, tak okrem zastavenia medikácie by mala byť podaná aj intravenózna terapia s fyziologickým roztokom. Týmto sa podporí diuréza a rýchlejšie vylučovanie KBr močom. KBr sa nezmenený vylučuje močom a spolu s chloridmi podlieha tubulárnej reabsorbcii (Trepanier a Babish, 1995). Zvýšený príjem chloridov vedie k vyššej eliminácii bromidu močom, takže dietetické faktory priamo ovplyvňujú sérovú koncentráciu KBr. V snahe predchádzať zmenám tejto koncentrácie a následnému zlyhaniu terapie sa u psov medikovaných s KBr odporúča podávať stravu s vyváženým množstvom chloridov (Trepanier, 1995).
Pri monoterapii je odporučená začiatočná denná dávka 30 – 40 mg/kg per os. KBr má dlhý eliminačný polčas, preto ho možno podávať jedenkrát denne. Pokiaľ sa jedná o polyterapiu, tak je jeho dávka nižšia 20 – 30 mg/kg jedenkrát denne per os (Trepanier a kol., 1998). Na našom pracovisku zvykneme podávať KBr jedenkrát denne, pokiaľ ho pacient dobre znáša. Bromid sa odporúča podávať s krmivom, aby sa znížila iritácia žalúdka v dôsledku hypertonicity bromidovej soli a tak sa predchádzalo zvracaniu. V prípade pretrvávajúceho zvracania možno dennú dávku rozdeliť a podávať na dvakrát (Muñana, 2013). Pokiaľ je nevyhnutné dosiahnuť terapeutickú koncentráciu KBr v krvnom sére čo najskôr, tak možno použiť nárazovú dávku „loading dose” (napr. pri hepatopatii a potrebe vysadenia FB alebo pri častých epileptických záchvatoch). Kumulovanú dávku 630 mg/kg podávame perorálne v priebehu 48 hodín. Túto celkovú dávku je potrebné rozdeliť na 6 alebo viac dielčích dávok. Počet dávok je možné prispôsobiť podľa potreby (Gindiciosi a kol., 2014). Vedľajšie účinky ako je sedacia, polyfágia, polyúria, polydipsia, ataxia, slabosť panvových končatín, kolitída, nauzea alebo zvracanie sa pri „loading dose“ prejavujú výraznejšie ako pri podávaní klasickej udržiavacej dávke.
V prípadoch, keď je nutné upraviť dávku KBr, tak je možné novú dávku vypočítať podľa nasledujúceho vzorca (De Risio a Platt, 2014):

množstvo KBr v mg/kg/deň, ktorú treba pripočítať k súčasnej dávke KBr aby vznikla nová udržiavacia dávka v mg = (požadovaná sérová koncentrácia KBr v mg/l – aktuálna sérová koncentrácia KBr v mg/l) x 0,02.

Ustálená koncentrácia v krvnom sére „steady state“ sa u KBr dosiahne o 2 – 3 mesiace od nasadenia na terapiu. Monitoring sérovej koncentrácie KBr sa však môže vykonať už 1 mesiac od začiatku liečby. Toto nám slúži ako hrubý odhad budúcej hladiny v „steady state“, ktorá by mala byť minimálne dvakrát vyššia. Ak je odhadovaná sérová koncentrácia v „steady state“ nižšia ako je referenčné rozmedzie a nedochádza k adekvátnej kontrole záchvatov, tak by dávka bromidu mala byť zvýšená. Ďalšiu kontrolu sa odporúča vykonať 2 – 3 mesiace po nasadení na liečbu a potom pravidelne každých 6 – 12 mesiacov. Sérovú koncentráciu KBr je však nutné stanoviť aj skôr pokiaľ nedochádza k dobrej kontrole záchvatov (Boothe a kol., 2012). Terapeutické rozmedzie je 1000 – 2000 mg/l pokiaľ je KBr podávaný s FB. Pri monoterapii je rozmedzie vyššie: 2000 – 3000 mg/l. Hladina môže byť kontrolovaná nezávisle od času podania lieku (Trepanier, 1995). Ak má pacient dobrú epileptickú kontrolu aj keď je sérová koncentrácia KBr je nižšia, tak nie je nutné dávku zvyšovať.
Vyšetrenie moču a biochemické vyšetrenie krvi (vrátane cholesterolu a triglyceridov) by malo byť vykonané pred začatím podávania liečby a potom kontrolované každých 6 – 12 mesiacov počas liečby (Bhatti a kol., 2015). V rozsahu krvných vyšetrení, ktoré sú odporúčané pre pacientov liečených s KBr zatiaľ nie je popísaný monitoring SDMA (symetrický dimetylarginín). Avšak jeho kontrolovanie je vhodné na skoré odhalenie renálnej insuficiencie (Nabity a kol., 2015). Tým vzniká priestor na včasnú úpravu terapie a predchádzanie rozvinutiu bromizmu. Pri vyšetrení elektrolytov často dochádza k falošne zvýšeným hodnotám koncentrácie chloridov “pseudohyperchlorémii”, pretože prístroj nedokáže odlíšiť chloridové a bromidové ióny (Trepanier, 1995).

Imepitoin
Na liečbu idiopatickej epilepsie psov bolo toto liečivo schválené v roku 2013 (Podell, 2015). Použitie imepitoinu v monoterapii je odporučené pre psov s idiopatickou epilepsiou, ktorí mávajú opakované jednoduché generalizované epileptické záchvaty. Neodporúča sa ho používať ako primárna liečba psov s klastrami epileptických záchvatov alebo so status epilepticus. Jeho účinnosť na tieto stavy zatiaľ nebola dostatočne preukázaná (Bhatti a kol., 2015). Kombinovanie imepitoinu s inou antiepileptickou medikáciou zatiaľ nie je dostatočne preskúmané, napriek tomu bol imepitoin podávaný spoločne s FB a nezistili sa žiadne závažné interakcie (Charalambous a kol., 2014). Štúdia porovnávajúca účinnosť a vedľajšie účinky imepitoinu s FB psov s novo diagnostikovanou IE ukázala, že imepitoin bol o niečo menej efektívny, ale lepšie tolerovaný (Charalambous 2014; Tipold a kol., 2015). Imepitoin je pri psoch vylučovaný skôr stolicou ako močom, takže znížená funkcia obličiek ani poškodenie pečene by nemalo výrazne ovplyvňovať jeho farmakokinetiku a taktiež by nemalo dochádzať k jeho kumulácii (Tipold a kol., 2015). Pri psoch liečených s imepitoinom sa pozorovalo mierne zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu a cholesterolu, neprekročili však normálne referenčné rozmedzia a neboli spojené s klinicky významnými problémami. Mierne a prechodné vedľajšie účinky liečby sú polyfágia, hyperaktivita, polydipsia, polyuria, somnolencia, hypersalivácia, zvracanie, ataxia, letargia. Korelácia medzi sérovými hladinami imepitoinu a jeho nepriaznivými účinkami nebola zistená. Idiosynkratické reakcie zatiaľ neboli opísané (Charalambous a kol., 2016). Odporúčaná počiatočná dávka imepitoinu je 10 – 20 mg/kg dvakrát denne per os. V prípade neadekvátnej kontroly epileptických záchvatov je bezpečné dávku navýšiť až na 30 mg/kg per os. Imepitoin by mal byť podávaný nalačno (Löscher a kol., 2004).
Zatiaľ nebola zistená korelácia medzi sérovou koncentráciou imepitoinu a frekvenciou epileptických záchvatov. Preto neexistujú žiadne odporúčania monitoringu terapie. Referenčné rozmedzie sérovej koncentrácie imepitoinu nie je známe (Löscher a kol., 2004). Pred začatím liečby s imepitoinom a potom každých 6 – 12 mesiacov by malo byť pravidelne kontrolované hematologické a biochemické vyšetrenie krvi (Bhatti a kol., 2015). My toto liečivo bežne nepoužívame, pretože na Slovensku nie je registrovaný. K nám sú väčšinou referovaní pacienti s ťažšou formou IE. Keďže je otázne či imepitoin funguje pri psoch s klastrami epileptických záchvatov a so status epilepticus (Bhatti a kol., 2015), tak odporúčame účinnejšie antiepileptické lieky. Nebránime sa však jeho použitiu pri miernejších formách IE.

Diazepam
Diazepam nie je vhodný na udržiavaciu liečbu epilepsie psov, pretože jeho účinok je príliš krátky. Svoje miesto však má v pohotovostnej terapii epileptických záchvatov kvôli rýchlemu nástupu účinku (Papich a Alcorn, 1996). Použitie diazepamu v týchto situáciách je opísané v našom ďalšom príspevku. V rámci pohotovostnej lekárničky by však nemal chýbať v domácnosti majiteľov s epileptickým psom. Podľa jednej štúdie podanie rektálneho diazepamu môže znížiť riziko výskytu ďalších epileptických záchvatov v najbližších 24 hodinách (Podell, 1995). Odporúčaná antiepileptická dávka diazepamu je 1 – 2 mg/kg. Avšak pri psoch, ktorí sú dlhodobo medikovaní fenobarbitalom dochádza k rozvoju tolerancie k benzodiazepínom. Preto je možné, že bude nutné podať vyššiu dávku diazepamu, ktorá ale nemusí byť efektívna a v extrémnych prípadoch môže spôsobiť paradoxnú hyperexcitáciu (Wagner a kol., 1998).
Liečba idiopatickej epilepsie je vo väčšine prípadov celoživotná, avšak podávanie antiepileptických liekov možno ukončiť v prípade remisie. K remisii dochádza v 15 – 30 % prípadov (Heynold a kol., 1997; Berendt a kol., 2002; Berendt a kol., 2007; Hülsmeyer a kol., 2010). Avšak podľa štúdie až pri 64 % psov došlo po vysadení terapie k opakovaným epileptickým záchvatom (Gesell a kol., 2015) a znovu nasadená antiepileptická medikácia bola účinná len pri 80 % pacientov (Schmidt a Löscher, 2005). Ak je pacient bez zdokumentovaných epileptických záchvatov minimálne 18 – 24 mesiacov, tak možno zvažovať postupné znižovanie dávky nasadenej liečby (približne o 20 – 25 % dennej dávky mesačne) (Muñana, 2013; Bhatti a kol., 2015).

Záver
Pri pacientovi s anamnézou epileptických záchvatov by mala byť v ideálnom prípade vykonaná kompletná diagnostika v snahe vylúčiť reaktívnu a štrukturálnu epilepsiu. Až potom možno hovoriť o diagnóze idiopatickej epilepsie. Veľké množstvo vyšetrení možno vykonať už vo všeobecnej praxi, čo môže urýchliť dosiahnutie správnej diagnózy epileptických záchvatov. Ich príčina taktiež môže byť okamžite manažovaná bez nutnosti referovania. Rozsah vyšetrení je samozrejme limitovaný motiváciou aj možnosťami klienta, preto je dôležitá priama komunikácia a vysvetlenie dôležitosti diagnostického postupu. Pri správnom dosiahnutí diagnózy idiopatickej epilepsie a pri skorom začatí s účinnými antiepileptickými liekmi je prognóza pre väčšinu psov dobrá. Aj napriek všeobecným odporúčaniam je však dôležité ku každému pacientovi zachovať individuálny prístup.

Literatúra:

  1. Armaşu M, Packer RMA, Cook S, et al. An exploratory study using a statistical approach as a platform for clinical reasoning in canine epilepsy. Veterinary Journal 2014, 202: 292–296.
    Baird-Heinz HE, Van Schoick AL, Pelsor FR, et al. A sytematic review of the safety of potassium bromide in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 2012, 240: 705-715.
  2. Bateman SW, Parent JM. Clinical findings, tratment, and outcome of dogs with status epilepticus or cluster seizures: 156 cases (1990-1995). Journal of American Veterinary Medical Association 1999, 215: 1463-1468.
  3. Berendt M, Gredal H, Ersbøll AK, et al. Premature death, risk factors, and life patterns in dogs with epilepsy. Journal of Veterinary Internal Medicine 2007, 21 (4): 754-759.
  4. Berendt M, Gredal H, Pedersen LG, et al. A Cross-Sectional Study of Epilepsy in Danish Labrador Retrievers: Prevalence and Selected Risk Factors, Journal of Veterinary Internal Medicine 2002, 16: 262-268.
  5. Berendt M. Epilepsy. Clinical Neurology in Small Animals – Localization, Diagnosis and Treatment. Journal of the South African Veterinary Association 2004, 74 (1): 14–16
  6. Bhatti SFM, De Risio L, Muñana K, et al. International veterinary task force consensus proposal: medical treatment of canine epilepsy in Europe. BMC Veterinary Research 2015, 11: 176.
  7. Boothe DM, Dewey C, Carpenter DM. Comparison of phenobarbital with bromide as a first-choice antiepileptic drug for treatment of epilepsy in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 2012, 240(9): 1073-83.
  8. Brauer C, Jambroszyk M, Tipold A. Metabolic and toxic causes of canine seizure disorders: A retrospective study of 96 cases. Veterinary Journal 2011, 187(2): 272-5.
  9. Bush WW, Barr CS, Darrin EW, et al. Results of cerebrospinal fluid analysis, neurologic examination findings, and age at the onset of seizures as predictors for results of magnetic resonance imaging of the brain in dogs examined because of seizures: 115 cases (1992-2000). Journal of the American Veterinary Medical Association 2002, 220: 781–784.
  10. Dayrell-Hart B, Steinberg SA, Van Winkle TJ, et al. Hepatotoxicity of phenobarbital in dogs: 18 cases (1985-1989), Journal of the American Veterinary Medical Association 1991, 199(8): 1060-1066.
  11. De Risio L, Bhatti SFM, Muñana KR, et al. International veterinary epilepsy task force consensus proposal: diagnostic approach to epilepsy in dogs. BMC Veterinary Research 2015, 11: 148.
  12. De Risio L, Platt S. Canine and feline epilepsy: diagnosis and management. CABI, 2014, pp: 54-194, 374-411.
  13. Frey HH, Löscher W. Pharmacokinetics of anti-epileptic drugs in the dog: a review. Journal of Veterinary Pharmacology Therapeutics 1985, 8(3): 219-33.
  14. Frey HH. Anticonvulsant drugs used in the treatment of epilepsy. Problems in veterinary medicine 1989, 1(4): 558-577.
  15. Frey HH. Use of anticonvulsants in small animals. Veterinary Record 1986, 118: 484-486.
  16. Gaskill CL, Burton SA, Gelens HC, et al. Effects of phenobarbital treatment on serum thyroxine and thyroid-stimulating hormone concentrations in epileptic dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 1999, 215(4): 489-496.
  17. Gesell FK, Hoppe S, Löscher W, et al. Antiepileptic drug withdrawal in dogs with epilepsy. Frontiers in Veterinary Science 2015, 2: 23.
  18. Gieger TL, Hosgood G, Taboada J, et al. Thyroid function and serum hepatic enzyme activity in dogs after phenobarbital administration. Journal of Veterinary Internal Medicine 2000, 14: 277-278.
  19. Gindiciosi B, Palus V, Eminaga S, et al. Serum bromide concentrations following loading dose in epileptic dogs. Journal of Small Animal Practice 2014, 55(2): 108-111.
  20. Gonçalves R, Anderson TJ, Innocent G, et al. Effect of seizures on cerebrospinal fluid analysis in dogs with idiopathic epilepsy. Veterinary Record 2010, 166: 497–498.
  21. Hall R, Labruyere J, Volk H, et al. Estimation of the prevalence of idiopathic epilepsy and structural epilepsy in a general population of 900 dogs undergoing MRI for epileptic seizures. Veterinary Record 2020, 187: e89.
  22. Hamamoto Y, Hasegawa D, Mizoguchi S, et al. Retrospective epidemiological study of canine epilepsy in Japan using the International Veterinary Epilepsy Task Force classification 2015 (2003–2013): etiological distribution, risk factors, survival time, and lifespan. BMC Veterinary Research 2016, 12: 248.
  23. Heynold Y, Faissler D, Steffen F, et al. Clinical, epidemiological and treatment results of idiopathic epilepsy in 54 Labrador retrievers: a long-term study. Journal of Small Animal Practice 1997, 38: 7-14.
  24. Heynold Y, Faissler D, Steffen F, et al. Clinical, epidemiological and treatment results of idiopathic epilepsy in 54 labrador retrievers: a long-term study. Journal of Small Animal Practice 1997, 38: 7–14
  25. Hülsmeyer V, Zimmermann R, Brauer C, et. al. Epilepsy in Border Collies: clinical manifestation, outcome, and more of inheritance. Journal of Veterinary Internal Medicine 2010, 24 (1): 171-178.
  26. Charalambous M, Brodbelt D, Volk HA. Treatment in canine epilepsy – a systematic review. BMC Veterinary Research 2014, 10: 257.
  27. Charalambous M, Shivapour SK, Brodbelt DC, et al. Antiepileptic drugs’ tolerability and safety – a systematic review and meta-analysis of adverse effects in dogs. BMC Veterinary Research 2016, 12: 79.
  28. Idowu O, Heading K. Hypoglycemia in dogs: Causes, management, and diagnosis. The Canadian Veterinary Journal 2018, 59(6): 642-649.
  29. Levitski RE, Trepanier LA. Effect of timing of blood collection on serum phenobarbital concentrations in dogs with epilepsy. Journal of the American Veterinary Medical Association 2000, 217(4): 468.
  30. Löscher W, Potschka H, Rieck S, et al. Anticonvulsant efficacy of the low-affinity partial benzodiazepine receptor agonist ELB 138 in a dog seizure model and in epileptic dogs with spontaneously recurrent seizures. Epilepsia 2004, 45: 1228–1239.
  31. Mellema LM, Koblik PD, Kortz GD, et al. Reversible magnetic resonance imaging abnormalities in dogs following seizures. Veterinary Radiology & Ultrasound 1999, 40: 588–595.
  32. Muñana KR. Update: seizure management in small animal practice. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 2013, 43(5): 1127-1147.
  33. Nabity MB, Lees GE, Boggess M, et al. SDMA assay validation, stability, and evaluation as a marker for early detection of chronic kidney disease in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 2015, 29 (4): 1036–1044.
  34. Nettifee JA, Munana KR, Griffith EH. Evaluation of the Impacts of Epilepsy in Dogs on Their Caregivers. Journal of the American Animal Hospital Association 2017, 53(3): 143-149.
  35. Pákozdy A, Leschnik M, Tichy AG, et al. Retrospective clinical comparison of idiopathic versus symptomatic epilepsy in 240 dogs with seizures. Acta Veterinaria Hungarica 2008, 56(4): 471-483.
  36. Papich MG, Alcorn J. Absorption of diazepam after its rectal administration in dogs. American Journal of Veteirnary Research 1996, 56(12): 1629-36.
  37. Podell M, Fenner WR. Bromide therapy in refractory canine idiopathic epilepsy. Journal of Veterinary Internal Medicine 1993, 7(5): 318-327.
  38. Podell M, Volk HA, Berendt M, et al. 2015 ACVIM Small Animal Consensus Statement on Seizure Management in Dogs 2016. Journal of Veterinary Internal Medicine 2016, 30 (2): 477-490.
  39. Podell M. Antiepiletic drug therapy. Clinical Techniques in Small Animal Practice 1998, 13: 185-192.
  40. Podell M. The use of diazepam per rectum at home for the acute management of cluster seizures in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 1995, 9(2): 68-74.
  41. Rossmeisl JH, Inzana KD. Clinical signs, risk factors, and outcomes associated with bromide toxicosis (bromism) in dogs with idiopathic epilepsy. Journal of the American Veterinary Medical Association 2009, 234(11): 1425-1431.
  42. Schmidt D, Löscher W. Uncontrolled epilepsy following discontinuation of antiepileptic drugs in seizure-free patients: a review of current clinical experience. Acta Neurologica Scandinavica 2005, 111(5): 291-300.
  43. Shihab N, Bowen J, Volk HA. Behavioral changes in dogs associated with the development of idiopathic epilepsy. Epilepsy Behavior 2011, 21(2): 160-167.
  44. Steinmetz S, Tipold A, Bilzer T, et al. Transient neuromyopathy after bromide intoxication in a dog with idiopathic epilepsy. Irish Veterinary Journal 2012, 65(1): 19.
  45. Steinmetz S, Tipold A, Löscher W. Epilepsy after heas injury in dogs: A natural model of posttraumatic epilepsy. Epilepsia 2013, 54(4): 580-588.
  46. Tipold A, Keefe TJ, Löscher W, et al. Clinical efficiacy and safety of imepitoin in comparison with phenobarbital for the control of idiopathic epilepsy in dogs. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 2015, 38: 160-168.
  47. Trepanier LA, Babish JG. Effect of dietetary chloride content on the elimination of bromide by dogs. Research in Veterinary Science 1995, 58: 252-255.
  48. Trepanier LA, Van Schoick A, Schwark WS, et al. Therapeutic serum drug concentrations in epileptic dogs treated with potassium bromide alone or in combination with other anticonvulsants: 122 cases (1992-1996). Journal of the American Veterinary Medical Association 1998, 213: 1449-1453.
  49. Trepanier LA. Use of bromide as an anticonvulsant for dogs with epilepsy. Journal of the American Veterinary Medical Association 1995, 207: 163-166.
  50. Wagner SO, Sams RA, Podell M. Chronic phenobarbital therapy reduces plasma benzodiazepine concentrations after intravenous and rectal administration od diazepam in the dog. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 1998, 21: 335-341.
  51. Watson F, Packer RMA, Rusbridge C, et al. Behavioural changes in dogs with idiopathic epilepsy. Veterinary Record 2019, 186(3): 9.
  52. Wessmann A, Volk HA, Packer RM, et al. Quality-of-life aspects in idiopathic epilepsy in dogs. Veterinary Record 2016, 179(9): 229.
  53. Zimmermann R, Hülsmeyer V, Sauter-Louis C, et al. Status epilepticus and epileptic seizures in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 2009, 23(5): 970-976