Retinal dysplasia in dogs

MVDr. Pavol Zubrický1,
Prof. MVDr. Alexandra Trbolová2, PhD.

1Veterinárna poliklinika Althea, Dolnočermánska 23, 949 01 Nitra
2Univerzita veterinárskeho lekárstva a farmácie v Košiciach
Univerzitná veterinárna nemocnica, Klinika malých zvierat, Komenského 73, 041 81 Košice

Súhrn

Pojmom retinálna dysplázia označujeme poruchu normálneho vývoja sietnice. Defekt vzniká na základe hereditárneho alebo enviromentálneho vplyvu. Podľa závažnosti rozoznávame tri základné formy retinálnej dysplázie. Kým fokálna/multifokálna neovplyvňuje zrak postihnutého jedinca, geografická forma sa prejavuje rôznym zrakovým deficitom. Totálna retinálna dysplázia vedie k slepote. V tomto článku sa venujeme jednotlivým typom retinálnej dysplázie, jej patogenéze a vyvolávajúcim príčinám. Vzhľadom na to, že neexistuje žiadna terapia uvedeného defektu, veľmi dôležitá je prevencia spočívajúca v korektnom posúdení chovného využitia na základe správnej klasifikácie retinálnej dysplázie.
Kľúčové slová: retinálne záhyby, fokálna/multifokálna, geografická, celková retinálna dysplázia, pes

Summary

The term retinal dysplasia refers to a disorder of the normal development of the retina. The defect arises on the basis of hereditary or environmental influence. According to severity, we distinguish three basic forms of retinal dysplasia. While focal/multifocal does not affect the vision of the affected individual, the geographic form manifests itself in various visual deficits.Total retinal dysplasia leads to blindness. In this article, we focus on the individual types of retinal dysplasia, its pathogenesis and provoking causes. Due to the fact that there is no therapy for the said defect, prevention based on the correct assessment of breeding use based on the correct classification of retinal dysplasia is very important.
Keywords: dog, retinal dysplasia, folds, focal/multifocal, geographic, total

Úvod

Retinálna dysplázia (RD) je termín používaný na označenie chybnej proliferácie a nedokonalej diferenciácie vyvíjajúcej sa sietnice (Silverstein a kol., 1971, Aguirre a kol., 1972; Saunders a Rubin,1975; Whiteley 1991 Mellersh, 2014). Ide o heterogénnu skupinu stavov, ktorá sa prejavuje rôznymi stupňami, od tých, ktoré nemajú žiadny vplyv na videnie až po tie, ktoré vedú k slepote (Peterson-Jones a Mowat, 2021).
Defektný vývoj sietnice má za následok extrémne rôznorodé klinické a mikroskopické prejavy, kým multifokálna forma dysplázie sietnice sa môže prejavovať vo forme záhybov, vyvýšenín, roziet, geografických abnormalít, celková dysplázia sietnice je najčastejšie spojená s neprichytením resp. s úplným oddelením sietnice (Crispin, 2018).
Ochorenie sa prejavuje samostatne alebo ako súčasť viacerých vrodených očných anomálií. Pri dysplázii sietnice boli hlásené idiopatické alebo dedičné mnohopočetné vrodené očné anomálie. Patria sem mikroftalmia, katarakta, mikrofakia, pretrvávajúce hyaloidné vlákna, pretrvávajúceho hyperplastického primárneho sklovca (PHPV), perzistujúca tunica vasculosa lentis a odlúčenie sietnice u mnohých plemien psov (Grahn a kol., 2004).

Diagnostiku komplikuje niekoľko faktorov. Tým, že dysplázia sietnice vzniká tak v dôsledku genetických ako i nededičných vplyvov, oftalmoskopické zmeny vo vyvíjajúcom sa oku môžu byť ťažšie zistiteľné (t. j. u šteniatok mladších ako šesť mesiacov) a nie je vždy jasné rozlíšenie medzi rôznymi očnými prejavmi multifokálneho a celkového typu. Taktiež časom môže časom dôjsť k remodelácii dysplastických lézií (Crispin, 2018).
Retinálna dysplázia bola rozdelená do troch kategórií podľa závažnosti postihnutia sietnice. Najľahšia forma sa nazýva fokálna/multifokálna dysplázia sietnice, ktorá neovplyvňuje videnie. Druhá kategória je opísaná ako geografická dysplázia sietnice. Táto forma vykazuje väčšie mapovité lézie s horším dopadom na videnie. Tretím typom je najťažšia forma dysplázie nazývaná totálna alebo vitreoretinálna dysplázia sietnice, vedúca k úplnej slepote (Peterson-Jones a Mowat, 2021).

Patogenéza retinálnej dysplázie

Počas vývoja sietnice je rozhodujúce správne fungovanie buniek retinálneho pigmentového epitelu (RPE). Na 45. až 50. deň gravidity tvoria bunky RPE výbežky, ktoré sa viažu na výbežky fotoreceptorov, čím sa iniciuje proces diferenciácie buniek vo vnútornej vrstve očného pohárika (Drazek a kol., 2016). V prípade chybnej diferenciácie vyvíjajúcej sa sietnice dochádza k vzniku retinálnej dysplázie. Peterson-Jones a Mowat (2021) rozdeľujú mechanizmy, ktoré sú základom rozvoja retinálnej dysplázie do nasledujúcich kategórií:

  • hyperplastické rozšírenie neurálnej sietnice do abnormálnych častí mimo RPE;
  • dysplastické procesy v neurálnej sietnici, ktorá je oddelená od RPE;
  • výskyt v neuroretinálnych oblastiach bez RPE (t.j. kolobómy);
  • dysplastické procesy vo väčšine alebo v celej neuroretine alebo len v ohniskových oblastiach bez dôkazu odlúčenia od RPE.

Pri histopatologickom vyšetrení je chybne diferencovaná sietnica charakterizovaná rozetami vytvorenými z tubulov primitívnych fotoreceptorov. Rozety môžu byť klasifikované podľa počtu bunkových vrstiev od jednej do troch. Trojvrstvové rozety predstavujú normálnu sietnicu skrčenú do záhybu. Chybný vývoj dvojvrstvových a jednovrstvových roziet primitívnejšej sietnice je patologická diagnóza, ale vďaka korelácii s klinickým vzhľadom a známymi syndrómami u určitých plemien sa používa ako klinická diagnóza (Martin, 2010).

Vyvolávajúce príčiny ochorenia

Dysplázia sietnice môže byť spôsobená rôznymi vyvolávajúcimi príčinami. V jej vývoji zohrávajú signifikantnú rolu genetické faktory (Grondona a kol., 1996, Appleyard a kol., 2006, Poulter a kol., 2012). Autozomálne recesívna dedičnosť sa predpokladá u bedlingtonských a sealyhamských teriérov, ako i u amerických kokeršpanielov a anglických špringer španielov. Autozomálne dominantná dedičnosť je popisovaná u amerického pitbulteriéra a (s neúplnou penetráciou) u labradorského retrívra. (Ofri, 2018). Mierne formy dysplázie sietnice boli pozorované u Cavalier King Charles Španiela, zlatého retrívra, rotvajlera a jorkšírskeho teriéra. Generalizovaná dysplázia sietnice kombinovaná s PHPV sa vyskytuje u malého bradáča (Glaze, 2011). U plemien ako je austrálsky ovčiak, čau čau, doberman a akita je retinálna dysplázia pozorovaná spolu s ďalšími vážnymi očnými defektami ako je mikroftalmia a vrodená katarakta (Saroglu a kol., 2004). Napriek podozreniu, že ochorenie je dedičné u všetkých plemien psov, pre väčšinu z nich nebol doteraz objasnený typ dedičnosti (Drazek a kol., 2016). Počet všetkých očných ochorení, vrátane jednotlivých typov retinálnej dysplázie u konkrétnych plemien psov každoročne zachytáva ACVO Genetics Committee.

U niektorých plemien je retinálna dysplázia súčasťou závažných dedičných syndrómových ochorení (Iwabe at al., 2020), známych ako okuloskeletálna dysplázia (OSD) alebo dwarfizmus s dyspláziou sietnice typu 1 (DRD1) u labradorského retrívra, severského inuitského psa a austrálskeho labradoodla. Podobný stav bol pozorovaný u samojeda (dwarfizmus s dyspláziou sietnice typu 2 -DRD2). Homozygotne postihnuté psy majú skrátené predné končatiny s valgóznou deformitou. Majú závažné očné defekty vrátane šedého zákalu, sietnicových záhybov/multifokálnej dysplázie sietnice, degenerácie sklovca a odlúčenia sietnice. Očné abnormality vedú u väčšiny psov k slepote. Heterozygotní psi môžu byť pri očnom vyšetrení bez nálezu, alebo môžu mať viaceré sietnicové záhyby, vitreálne membrány alebo sklovcovú degeneráciu. Je dôležité poznamenať, že vo všeobecnosti sa majú retinálne záhyby prítomné u heterozygovov tendenciu zhlukovať okolo hlavných nadradených krvných ciev centrálnej tapetálnej oblasti (ACVO Genetics Committee, 2021). Spôsob dedičnosti je autozomálne recesívny. Analýza polohy uvedeného génu viedla k identifikácii 1-bázovej inzerčnej mutácie v exóne 1 Col9A3, ktorá sa kosegreguje s DRD1 a mutáciou delécie 1 267 bp na 5 ‚konci Col9A2, ktorá sa kosegreguje s DRD2 (Goldstein a kol., 2010).
I keď sa najčastejšie retinálna dysplázia vyvíja na základe dedičnosti, za jej vznikom môžu stáť aj vírusové infekcie matky, toxicita in utero ako i novorodenecká infekcia psím herpesvírusom, parvovírusom a adenovírusom (Glaze, 2011), či nedostatok vitamínu A, radiačné (röntgenové) poškodenie u novorodencov a vnútromaternicová trauma (Larocca, 2008).

Fokálna / Multifokálna retinálna dysplázia

Pri tejto forme dysplázie sietnice sa pri oftalmoskopickom vyšetrení lézie javia ako záhyby sietnice. Sú to oblasti so zníženou tapetálnou reflexiou, ktoré sa objavujú ako sivé alebo zelené bodky, lineárne alebo krivočiare pruhy (Obr.č.1,2) v tvare písmena V alebo Y (Obr.č.3). Môžu sa vyskytovať kdekoľvek v tapetálnej oblasti ale najčastejšie sú pozorované v centrálnej oblasti fundusu okolo dorzálnych ciev sietnice (Obr.č.4)ff. Niekedy sa záhyby môžu javiť ako vyvýšeniny skresľujúce priebeh prebiehajúcich ciev (Obr.č.5). Pri niektorých tapetálnych léziách sa môže vyskytovať lokálna hyperreflexia (Obr.č.6). Sietnicové záhyby sa môžu vyskytovať aj na netapetálnom funduse, ktoré sa javia ako sivé alebo biele, lineárne alebo nepravidelne prebiehajúce pruhy. Lézie sa dajú zistiť u šteniat vo veku niekoľkých týždňov (Peterson-Jones a Mowat, 2021), štrukturálne sú na nerozoznanie od tých, ktoré sú spojené so syndrómovou okulo-skeletálnou dyspláziou (Iwabe a kol., 2019).

Keď sa táto forma retinálnej dysplázie pozoruje u šteniat, môže sa s dospelosťou čiastočne alebo úplne vyriešiť. Jeho význam pre víziu nie je známy. Genetický vzťah medzi záhybmi a závažnejšími formami dysplázie sietnice nie je stanovený (Zubrický, Trbolová, 2022). Peterson-Jones a Mowat (2021) uvádzajú, že frekvencia retinálnych záhybov môže byť vyššia u psov postihnutých inými vrodenými chybami ako je napríklad očná anomália kólií (Obr.č.7).
Na základe odporučení ACVO Genetics Committee (2021) je chovné využitie postihnutých jedincov touto formou retinálnej dysplázie možné, avšak u plemien s výskytom okuloskeletálnej dysplázie len za predpokladu, že výsledok genetického testu na príslušnú mutáciu v géne Col9A je negatívny.

Obr.č.1 – Retinálne záhyby prezentujúce sa vo forme lineárnych a krivočiarych pruhov, Zdroj: MVDr. Pavol Zubrický
Obr.č.2 – Retinálne záhyby u 7 týždň. šteniatka československého vlčiaka (ČV). Zdroj: MVDr. Pavol Zubrický
Obr.č.3 – Retinálne záhyby v tvare písmena Y u 8 týždň. šteniatka ČV. Zdroj: MVDr. Pavol Zubrický
Obr.č.4 – Multifokálna forma retinálnej dysplázie, Zdroj: MVDr. Pavol Zubrický ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎
Obr.č.5 – Multifokálna forma retinálnej dysplázie diagnostikovaná u dospelého ČV. Zdroj: MVDr. Pavol Zubrický
Obr.č.6 – Multifokálna forma retinálnej dysplázie so súčasne pozorovanou atenuáciou choroidálnych ciev a hyperreflexiou tapetálnej časti fundu, Zdroj: MVDr. Pavol Zubrický
Obr.č.7 – Retinálne záhyby u 7 týždňového šteniatka dlhosrstej kólie, kombinované s hypopláziou choroidey, Zdroj: MVDr. Pavol Zubrický

 

Obr.č.8 – Geografická forma retinálnej dysplázie diagnostikovaná u československého vlčiaka. Zdroj: MVDr. Pavol Zubrický
Obr.č.9 – Odlúčenie sietnice v dôsledku celkovej RD u labradorského retrívra s OSD, Zdroj: MVDr. Pavol Zubrický

 

Geografická retinálna dysplázia

Geografická RD môže byť jednostranná alebo bilaterálna a je ľahko identifikovateľná nepriamou oftalmoskopiou ako tmavý hyporeflexný kruhový plak vo väčšine prípadov lokalizovaný okolo alebo blízko hlavnej dorzálnej venuly (Ripolles-Garcia a kol., 2022). Nepravidelné alebo do písmena U tvarované plochy sú viditeľné na tapetálnom funde (Obr.č.8). Prítomné môžu byť zvýšené alebo stenčené časti sietnice, ktoré sa javia ako rozmazaný závoj respektíve ako hypereflexné tapetum (Ofri, 2018). Zvyčajne je medzi léziou a priľahlou normálnou sietnicou demarkačná zóna, ktorá sa javí ako šedý pruh (Peterson-Jones a Mowat, 2021).
Táto forma RD môže byť spojená so zrakovým postihnutím (ACVO Genetics Committee, 2021), videnie je ovplyvnené v závislosti od veľkosti lézie (Ofri, 2018). Geografická dysplázia sietnice môže byť viditeľná až po 10 týždňoch veku (Holle et al., 1999). Pohľad na chovné využitie jedincov postihnutých geografickou formou retinálnej dysplázie nie je medzi očnými špecialistami úplne identický. Kým ACVO Genetics Committee (2021) je jednoznačne proti ich využiteľnosti, ECVO HED Committe (2021) vo svojich odporučeniach považuje chov na postihnutých psoch za voliteľný, avšak so zdôraznením, že pre konkrétne plemená môžu byť vydané individuálne usmernenia.

Celková dysplázia sietnice

Celková dysplázia sietnice (Obr.č.9) je popisovaná ako závažná dezorganizácia sietnice spojená s oddelením neurosenzorickej sietnice od pigmentového epitelu sietnice (ACVO Genetics Committee, 2021). Úplne odlúčená neurálna sietnica zostáva uchytená iba na hlave optického nervu a v mieste „ora serrata“.
U postihnutých zvierat býva pozorovaná aj vitreálna dysplázia, leukokória, rotatórny nystagmus a krvácaniny. Slepota alebo závažné zrakové postihnutie je časté. Ide o raritnú formu, ktorá môže byť prezentovaná slepotou a inkraokulárnymi krvácaniami u šteniat (Ofri, 2018), s možným diagnostikovaním ihneď po narodení alebo počas dospievania sietnice, t.j. približne vo veku 6 týždňov veku života (Drazek a kol., 2016). V chove by nemali byť využitý nielen jedinci postihnutí celkovou dyspláziou, ale ani ich rodičia a potomkovia (ECVO HED Committee, 2021).

Záver

Retinálna dysplázia sa u psov prejavuje širokým rozsahom oftalmoskopických lézií s veľmi rozdielnym vplyvom na zrakovú schopnosť. Pri posudzovaní defektu je mimoriadne dôležitá správna klasifikácia typu dysplázie a hlbšie poznanie problematiky u jednotlivých plemien psov. Kým chovné využitie jedinca s retinálnymi záhybmi je väčšinou možné, jedince s geografickou a celkovou dyspláziou sietnice sú z chovu vylučované. Avšak v rámci niektorých psích plemien sa pristupuje aj k nálezu retinálnych záhybov veľmi opatrne a chovné využitie je podmienené výsledkom genetického testu na konkrétnu mutáciu.

Poďakovanie: Táto práca bola vypracovaná s podporou VEGA grantu MŠVVaŠ SR pod číslom 1/0194/22.
Literatúra:
  1. ACVO Genetics Committee. 2021. Ocular Disorders Presumed to be Inherited in Purebred Dogs. 13th. ed., American College of Veterinary Ophthalmologists. Dostupné online: https://ofa.org/wp-content/uploads/2022/08/ACVO-Blue-Book-2021.pdf
  2. Aguirre, GD., Rubin, LF., Bistner, SI. 1972. Development of the canine eye. American Journal of Veterinary Research, Vol.:33, No.:12, pp.:2399-2414.
  3. Appleyard, GD., Forsyth, GW., Kiehlbauch, LM., Sigfrid, KN., Hanik, HL., Quon, A., Loewen, ME.,
  4. Grahn, BH. 2006. Differential mitochondrial DNA and gene expression in inherited retinal dysplasia in miniature Schnauzer dogs. Investigative Ophthalmology and Visual Science Vol.:47, pp.:1810–1816. doi: 10.1167/iovs.05-0819.
  5. Crispin, S. 2018. Hereditary eye disease in dogs The British Veterinary Association and the Kennel Club. Dostupné online: https://www.bva.co.uk/media/2811/20190710-chs-eye-disease-guide-0719-v1-web.pdf.
  6. Drazek, M., Lew, M. Lew, S. Snarska, A., Sobiech, P. 2016. Electroretinographic examination for evaluation of retinal activity in dogs with retinal dysplasia. Veterinární Medicína. Vol.:61, No.4, pp.:204-212. doi: 10.17221/8821-VETMED.
  7. European College of Veterinary Ophthalmologists (ECVO) HED Committee. 2021. ECVO Manual: Chapter 8 – The Veterinary ophthalmologists’ advice (2021). Known and Presumed Hereditary Eye Diseases (KP-HED) in Dogs and Cats. Dostupné online: https://www.ecvo.eu/media/8-vet_advice.pdf
  8. Glaze, MB. 2011. The Eye – Chapter 43. In Michael E. Peterson ME.,, Kutzler, MA. Small Animal Pediatrics, W.B. Saunders, pp.: 461-482. ISBN 9781416048893. doi: 10.1016/B978-1-4160-4889-3.00043-7.
  9. Goldstein, O., Guyon, R., Kukekova, A., Kuznetsova, TN., Pearce-Kelling, SE., Johnson, J., Aguirre, GD., Acland, GM. 2010. COL9A2 and COL9A3 mutations in canine autosomal recessive oculoskeletal dysplasia. Mamm Genome. Vol.:21, No:7-8, pp398-408. doi: 10.1007/s00335-010-9276-4.
  10. Grahn, BH., Storey, ES., McMillan, C. 2004. Inherited retinal dysplasia and persistent hyperplastic primary vitreous in Miniature Schnauzer dogs. Veterinary Ophthalmology, No.:7, pp.: 151-158. doi:10.1111/j.1463-5224.2004.04013.x.
  11. Grondona, JM., Kastner, P., Gansmuller, A., Decimo, D., Chambon, P., Mark, M. 1996. Retinal dysplasia and degeneration in RARbeta2/RARgamma2 compound mutant mice. Development Vol.:122, No.:7, pp.:2173–2188. doi:1242/dev.122.7.2173.
  12. Holle, DM., Stankovics, ME., Sarna, CS., Aguirre, GD. 1999. The geographic form of retinal dysplasia in dogs is not always a congenital abnormality. Veterinary Ophthalmology Vol.:2, Is.:1, pp.: 61–66. doi: 10.1046/j.1463-5224.1999.00051.x.
  13. Martin LM. 2013. Ophthalmic disiese in veterinary medicine, Third impression. Manson Publishing Ltd. pp. 417. ISBN: 978-1-84076-118-4.
  14. Mellersh, C. S., 2014: The genetics of eye disorders in the dog. Canine genetics and epidemiology, 1, 3, DOI: 10.1186/2052-6687-1-3.
  15. Iwabe. S., Dufour, VL., Guzmán, JM., Holle, DM., Cohen, JA., Beltran, WA., Aguirre, GD. 2020. Focal/multifocal and geographic retinal dysplasia in the dog-In vivo retinal microanatomy analyses. Veterinary Ophthalmology. Vol.:23, No.:2, pp.:292-304. doi: 10.1111/vop.12725.
  16. Larocca, R.D. 2008. Disorders of the Posterior Segment. In Morgan RV. Handbook of Small Animal Practice, pp.: 996-1009. ISBN: 978-1-4160-3949-5.
  17. Ofri, R. 2018. Diseases of the Retina. In Maggs, DJ., Miller, PE. Ofri, R. 2018. Slatter’s Fundamentals of Veterinary Ophthalmology. Sixth Edition. St. Louis, Missouri: Elsevier, pp. 368. ISBN: 978-0-323- 44337-1.
  18. Peterson-Jones, SM., Mowat, F. 2021. Diseases of the Canine Ocular Fundus. In Gellat K.N., et al.: Veterinary Ophthalmology. Volume 1. John Wiley and Son Inc. Sixth Edition, pp.: 1477-1497.
    Poulter, JA., Davidson, AE., Ali, M., Gilmour, DF., Parry, DA., Mintz- Hittner, HA., Carr, IM., Bottomley, HM., Long, VW., Downey, LM., Sergouniotis, PI., Wright, GA., MacLaren, RE., Moore, AT., Webster, AR., Inglehearn, CF., Toomes, C. 2012. Recessive mutations in TSPAN12 cause retinal dysplasia and severe familial exudative vitreoretinopathy (FEVR). Investigative Ophthalmology and Visual Science. Vol.:53, pp2873-2879. doi: 10.1167/iovs.11- 8629.
  19. Ripolles-Garcia, A, Holle, DM, Cohen, JA, Beltran, WA, Aguirre, GD. 2022. Retinal structural and microvascular abnormalities in retinal dysplasia imaged by OCT and OCT angiography. Veterinary Ophthalmology, Vol.: 25, Is.:1, pp.: 193– 200. doi:10.1111/vop.12952.
  20. Silverstein, AM., Osburn, BI., Prendergast, RA. 1971. The pathogenesis of retinal dysplasia. American Journal of Ophthalmology, Vol.:72, Is:1, pp.: 13-21. doi: 10.1016/0002-9394(71)91586-8
  21. Saroǧlu, M., Devecioǧlu, Y., Altunatmaz, K. 2005. Fundoscopic normal variations of the retina in Turkish sheepdogs and multifocal retinal dysplasia: A comparative study in Akbash and Kangal breeds. Turkish Journal of Veterinary and Animal Sciences. Vol.:29. pp.:551-556.
  22. Saunders, LZ., Rubin, LF. 1975. Retinal Dysplasia. In: Saunders LZ, Rubin LF (eds.): Ophthalmic Pathology of Animals: An Atlas and Reference Book. 1st ed., Pp.:110-152. ISBN-13-978-380551580.
  23. Zubrický, P., Trbolová, A.. 2022. Hereditary Eye Diseases in German Shepherd Dog. Folia Veterinaria, Vol.:66, No.:3, pp.48-53. doi:10.2478/fv-2022-0026.