Cystic endometrial hyperplasia in dogs:a review

Prof. MVDr. Jaroslav Hajurka, PhD.

Univerzita veterinárskeho lekárstva a farmácie v Košiciach
Komenského 73, 041 81 Košice

 

Súhrn

Cystická hyperplázia endometria (CHE) je postupne vznikajúce degeneratívne ochorenie endometria (chronický priebeh), ktoré je vyvolané progesterónom počas diestru. Typickými patologickými nálezmi sú proliferácia endometria a cystická degenerácia endometriálnych žliaz, niekedy kombinovaná so zvýšenou sekrečnou aktivitou žliaz a akumuláciou hlienu (mukometra, hydrometra) zriedkavo krvi (hematometra/hemometra) v lúmene maternice. Aj keď sa ochorenie môže začať už v mladšom veku s jeho postupným rozvojom, klinické príznaky, ako sú poruchy plodnosti alebo mukózny vaginálny výtok sa väčšinou vyskytuje pri starších sukách. Estrálny cyklus súk s CHE je väčšinou pravidelný (suky mladšieho veku). Konzervatívna liečba je neúspešná.
V odôvodnených prípadoch vykonáme sterilizáciu.
Kľúčové slová: suka, cystická hyperplázia endometria

 

Summary

Cystic endometrial hyperplasia (CEH) is a progressively developing degenerative endometrial disease (chronic course) that is induced by progesterone during the diestrus. Typical pathological findings are endometrial proliferation and cystic degeneration of endometrial glands, sometimes combined with increased gland secretory activity and mucus accumulation (mucometra, hydrometra), rarely blood (hemometra) in the uterine lumen. Although the disease may start at a younger age with its gradual development, clinical symptoms such as fertility disorders or mucous vaginal discharge usually occur in older bitches. The estrous cycle of bitches with CEH is mostly regular (bitches of younger age). Conservative treatment is unsuccessful. In justified cases we will perform ovariohysterectomy.
Keywords: bitch, cystic endometrial hyperplasia

 

Úvod

Cystická hyperplázia endometria (CHE) -pyometra je najbežnejšou chorobou maternice pri vekovo stredných a starších intaktných sukách a mačkách (intaktný – s prítomnými pohlavnými orgánmi; bez sterilizácie). Mnoho autorov tieto dve patológie rozdeľuje osobitne, pretože každá z nich môže vzniknúť nezávislé na sebe, ale aj z dôvodu ich rozdielnych klinických a histopatologických nálezov. CHE je väčšinou subklinické ochorenie bez klinických príznakov okrem neplodnosti; histologicky nie je prítomný zápal (Schlafer a Gifford, 2008).
Bez ohľadu na vek, pri progresívnej patologickej hyperplázii endometria sa to stáva cystickým, čo sa označuje ako cystická hyperplázia endometria. Zhrubnutie endometria je dôsledkom zvýšenia veľkosti a počtu endometriálnych žliaz, ktoré môžu vykazovať sekrečnú aktivitu. Mukózne epitelové bunky sú typicky kľukaté, s hypertrofickou a čistou cytoplazmou. Stróma sa stáva edematóznou s nestálou prítomnosťou zápalových buniek. CHE je občas spojená s hromadením vodnatej alebo viskóznej tekutiny v lúmene maternice. Obsah maternice nie je infikovaný a tekutinou naplnená maternica sa podľa stupňa obsahu mucínu označuje ako hydrometra alebo mukometra.

 

Definícia

Cystická hyperplázia endometria je definovaná ako proliferácia endometriálnych žliaz, hyperplázia endometria s tvorbou cýst a možnosťou hromadenia tekutého obsahu v maternici (Dow, 1959, Ortega-Pacheco a kol., 2012).
Pri CHE je endometrium zhrubnuté v dôsledku zvýšenia veľkosti a počtu žliaz endometria. Hyperplastické a hypertrofované žľazy zvyšujú sekrečnú aktivitu s hromadením sterilnej tekutiny v žľazách a v lúmene maternice s vytvorením mukometry (séromucinózny až mucinózny) alebo hydrometry (serózny), v závislosti od viskozity obsahu maternice (De Bosschere a kol. 2001). Hemometra je stav s hemoragickým obsahom v dutine maternice. Táto patológia sa vyskytuje zriedkavo (Troxel a kol., 2002; Barrand, 2009).

 

Výskyt

Moxon a kol. (2016) vo vzorke 240 súk veľkých plemien (labrador, zlatý retríver, nemecký ovčiak, hladkosrstý retríver a krížence) ultrasonografickým vyšetrením sledovali potenciálny vzťah medzi vekom a potvrdením cystickej hyperplázie endometria. Tridsaťdva sučiek bolo vyšetrovaných každý rok od veku 3 rokov do veku 6 rokov a viac rokov (v 6. roku veku boli suky vyradené z aktívnej reprodukcie). Prevalencia CHE pre tieto suky bola 56,3 % (n = 18). Vek pri diagnostike sa pohyboval od 3,8 do 7,3 rokov (priemer 5,8 ± 0,25 roka).
Autori uzatvárajú, že prevalencia hyperplázie sa zvyšuje s pribúdajúcim vekom každý rok, takže počet sučiek, ktoré boli postihnuté CHE, vzrástla zo 6,3 % vo veku od 3 rokov do 56,3 % vo veku 7 rokov (Moxon a kol., 2016). Výskyt CHE súk uvedení autori sumarizujú v Tab.č.1.

Maya-Pulgarin a kol.,(2017) pri preventívnej ovariohysterektómii pri 3600 klinicky zdravých sukách patólógiu maternice a vaječníkov zistili v 2,11 % (Kolumbia). Patológia maternice súk, podľa tých autorov, stúpa s ich vekom (suky do 1roka 6,6 %, od 1 do 3 rokov 44,7 %, 4 až 6 rokov 31,6 % a nad 7 rokov 17,1 %). Z mikroskopicky potvrdených lézii maternice cystická hyperplázia endometria tvorila 19,7 %.

 

Etiopatogenéza

Na cyklických zmenách endometria súk počas estrálneho cyklu sa podieľa proliferácia a apoptóza (Van Cruchten a kol., 2003; Van Cruchten a kol., 2004). Typickými patologickými nálezmi sú proliferácia endometria a cystická degenerácia endometriálnych žliaz, niekedy kombinovaná so zvýšenou sekrečnou aktivitou žliaz a akumuláciou hlienu v lúmene maternice (mukometra, hydrometra). Aj keď ochorenie môže začať už v mladšom veku a môže postupovať pomaly, klinické príznaky, ako sú poruchy plodnosti alebo mukózny vaginálny výtok, väčšinou pozorujeme v staršom veku.
Estrálny cyklus môže byť stále pravidelný (Egenvall a kol., 2001). Patogenéza CHE stále nie je doposiaľ dostatočne objasnená, je však všeobecne známe, že v priebehu estrálneho cyklu je maternica ovplyvňovaná estrogénmi (E2), ktoré spúšťajú proliferáciu endometria a zvyšujú počet receptorov pre progesterón (P4; Obr.č.1).

Obr.č.1 – Na dvoch mikrofotografiách sú znázornené prierezy maternicových rohov rovnako veľkých súk s rozdielnym štádiom estrálneho cyklu.. Na hornom obrázku suky v anestre je lúmen maternice obklopený inaktívnym endometriom. Na spodnom obrázku je zhrubnutie hyperplastického endometria suky na začiatku estru. Z obrázku je zrejmý obvodový pás hyperplastického sekrečného glandulárneho epitelu priliehajúci k lúmenu. Pokračovaním cyklu hypertrofia a hyperplázia sa rozšíri na celé endometrium. Vyhodnotenie histologických znakov tkaniva endometria pri jeho biopsii poskytuje informácie o štádiu cyklu. Zdroj: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/rda.12064

Pri sukách s CHE môže byť následné odstránenie E2 receptorov oneskorené. Pretože maternica je veľmi citlivá počas skorého luteálneho štádia cyklu, akékoľvek dráždenie maternice môže spôsobiť hyperpláziu endometria a príznaky CHE. Odstránenie P4 však môže zvrátiť tieto príznaky, čo dokazuje dôležitosť P4 pre patogenézu (Nomura a kol., 1990; De Bosschere a kol., 2002; Chen a kol., 2006). Po párení a depozícii ejakulátu do reprodukčného aparátu pri viacerých druhov dochádza k prechodnej zápalovej reakcii maternice vrátene súk. Reakcia sa vyznačuje zvýšenými kontrakciami maternice, prenikaním polymorfonukleárnych neutrofilov (PMN) do lúmenu maternice, zvýšeným prietokom krvi v maternicovej tepne a vazodilatáciou maternice. Tieto reakcie slúžia na podporu transportu spermií do vajíčkovodu a odstránenie prebytočných a mŕtvych spermií, baktérií a ďalších kontaminantov, ktoré vstupujú do maternice v čase párenia (England a kol., 2012). Negatívne ovplyvňovanie plodnosti súk pri CHE je pravdepodobne spôsobené narušenou perfúziou maternice, zníženými kontrakciami maternice a oneskoreným odstránením sekrétu z maternice, čo potenciálne uľahčuje perzistenciu baktérií v maternici. Tento problém zlepšilo krátkodobé podávanie systémových antibiotík (England a kol., 2012).
V súčasnosti rozlišujeme CHE, ktorá po infikovaní maternice pokračuje a vzniká CHE-pyometra. Všeobecne platí, že nekomplikovaná spontánna hyperplázia endometria nemá infiltráty zápalových buniek ani povrchový epitel nie je vakuolizovaný alebo hypertrofovaný. K tomu dochádza v prítomnosti tekutého obsahu v dutine maternice, ako napríklad mucín, hnis alebo iné exsudáty.

 

Diagnostika

Klinické vyšetrenie
Zo všeobecnej anamnézy majitelia väčšinou neuvádzajú narušenie celkového zdravotného stavu. Gynekologickým vyšetrením môžeme zistiť sliznicový vaginálny výtok. V reprodukčnej anamnéze pri chovných sukách je uvádzaná subfertilita (malý počet šteniat), až infertilita (zlyhanie oplodnenia; England a kol., 2012, Mir a kol., 2013).
Mnoho súk so zápalom maternice nemajú príznaky choroby a vaginálna cytologia je vo väčšine prípadov normálna (Verstegen a kol., 2008; Mir a kol., 2013).

Zmeny endometria na základe klinických príznakov zatrieďujeme do štyroch typov (Dow, 1959). Je to:

  • Typ 1 Cystická hyperplázia endometria (CHE) bez zápalového procesu a bez klinických príznakov.
  • Typ 2 CHE s akútnou endometritídou. Vo väčšine prípadov sú prítomné žlté telieska. Leukocytóza. Klinické príznaky sú závislé na stupni reakcie endometria a distenzie maternice, ale vo všeobecnosti suky prejavujú príznaky choroby.
  • Typ 3 Subakútna endometritída s infiltráciou endometria mononukleárnymi bunkami a cystickými zmenami v žľazách endometria. Klinické príznaky sú viac zreteľné ako pri type 2. Zisťujeme významné zvýšenie počtu leukocytov.
  • Typ 4 Chronická endometritída s atrofiou endometria. Závažnosť klinických príznakov závisí od stupňa leukocytózy. Nastane distenzia brucha a poškodenie iných vnútorných orgánov (obličky, pečeň).

 

Hematologické/biochemické vyšetrenie

V súčasnosti používané parametre hematologického a biochemického vyšetrenia, v súvislosti so vznikom a pretrvávaním CHE, nie sú narušené.

 

Ultrasonografické vyšetrenie

Pre diagnostiku CHE je najvhodnejšie ultrasonografické vyšetrenie, ktoré poskytuje podrobné informácie
o hrúbke endometria, jeho vzhľade a prítomnosť fibrózy alebo cýst. Sonograficky je možné vidieť proliferované endometrium, mnohopočetné cysty v maternicovej stene a endometriu, ktoré niekedy vyplnia lúmen maternice, ako aj rôzneho objemu tekutiny v lúmene. V mnohých prípadoch sú prítomné ovariálne cysty.
Bigliardi a kol., (2004) vo svojej klinickej štúdii posudzovali maternice 45 súk po ovariohysterektómii (OVHE) s diagnózou CHE/pyometra. Pri ultrasonografickej diagnostike pred OVH autori rozdelili suky do štyroch skupín:

  • Skupina A: Cysty endometria neprítomné, nezmenený povrch endometria a anechogenný obsah maternice.
  • Skupina B: V endometriu niekoľko malých cýst, normálny vzhľad endometria, anechogenný obsah maternice.
  • Skupina C: Veľký počet veľkých cýst endometria, nepravidelný povrch a hypertrofické endometrium.
  • Skupina D: Veľký počet veľkých cýst endometria vo všetkých úsekoch maternice, nepravidelný povrch a hypertrofický alebo atrofický vzhľad endometria, hyper-echogenný obsah maternice.
    Pri všetkých sukách autori uvádzajú obsah v maternici (65 % hnis, 25 % hlien, 10 % krv).

 

Biopsia maternice
Zápal a infekcia maternice sa môže diagnostikovať aj pomocou biopsie z kraniálnej časti tela maternice po transcervikálnej katetrizácii počas estru, ale aj v inom štádiu cyklu. Po katetrizácii a biopsii však boli opísané komplikácie (hemomukometra a endometritída; Günzel-Apel a kol., 2001, Christensen a kol., 2012; Mir a kol., 2013).
Podľa Fontaine a kol., (2009) najvhodnejším časom pre biopsiu/výplach je skorý anestrus, kedy obsah progesterónu je nulový a teda aj možnosť podpory infekcie je minimálna.

 

Histologický nález
Pri CHE počet a veľkosť endometriálnych žliaz sa zvyšuje a v jednotlivých prípadoch sú rozdiely v počte a konfigurácii žliaz spôsobujúcich zhrubnutie endometria a zvýšenie sekrečnej aktivity endometriálnych žliaz (Dow, 1959). Pritom môžeme nachádzať veľké množst-vo veľkých cýst endometria, edém, ložiskové krvácanie, zvýšené prekrvenie, zvýšenie veľkosti a počtu endometriálnych žliaz, zhrubnutie endometria, proliferácia fibroblastov, prítomnosť polymorfonukleárnych buniek v lúmene žliaz endometriálnej stromy a myometria, prítomnosť abscesov, vredy, glandulárna hyperplázia (hyperplázia- zvýšenie množstva organického tkaniva, ktoré je výsledkom proliferácie buniek-zvýšením počtu buniek) a metaplázia myometria (metaplázia-premena jedného typu tkaniva na iný typ, vplyvom zmenených podmienok prostredia; premena buniek môže vyústiť až do 7. rozdielnych typov, najčastejšie skvamózna metaplázia endometria); (De Bosschere a kol. 2001).
Pre skorú diagnózu chorôb maternice prax vyžaduje citlivé a špecifické diagnostické markery, ktoré nateraz nemáme. Skorá diagnostika a liečba zvyšujú možnosť uzdravenia a bráni progresii k závažnejším stavom a komplikáciám spojených s postupujúcou pyometrou a sepsou. Zápalové markery endometriálneho pôvodu môžu slúžiť na rozlíšenie pyometry od cystickej hyper-plázie endometria súk. Pre vývoj vhodných markerov, je potrebné získať viac poznatkov o etiológii, patogenéze a klinických nálezoch pri rôznych patologických stavoch maternice.
Ak maternica nie je zväčšená alebo nie je naplnená tekutinou, tak detekcia ochorenia maternice môže byť sťažená.

 

Klinický obraz

Pri mukometre, hydrometre a hematometre, nie je prítomná bakteriálna infekcia (Hagman a kol., 2006b).
CHE môže byť príčinou neplodnosti alebo chronickej endometritídy.
Pri hematometre pozorujeme občasný slabý krvavý výtok z pohlavných orgánov.

Vzhľad endometria pri nekropsii maternice

Makroskopická patológia

Pri makroskopickom vyšetrení maternice súk, vo všeobecnosti, môžeme zistiť kongesciu (zvýšený obsah tekutiny v tkanivách, cievach alebo v obidvoch), krvácanie, nádorové masy, malformácie, fibrózu a abnormálny obsah v dutine maternice. Tekutý obsah maternice môže byť serózny, mukózny, mukopurulentný, purulentný, hemoragický a hemoragicko purulentný. Pri CHE luminálna časť záhybov endometria podľahne koagulačnej nekróze so vznikom amorfného tkaniva, ktoré sa môže zameniť s purulentným exsudádom.
Od každej suky s patologickým nálezom na maternici a vaječníkoch je vhodné vykonať výter pošvy na cytologické vyšetrenie. Vaginálny ster ofarbíme (Diff-Quik) a prezrieme ho so zväčšením na objektíve 40x. Počet a typ buniek vaginálneho výteru je najlepšie posúdiť spočítaním 100 buniek. Okrem buniek vaginálnej sliznice (parabazálne, intermediálne a superficiálne) sa zameriame aj na prítomnosť erytrocytov, leukocytov a baktérií. Množstvo baktérií sa zvyčajne klasifikuje do štyroch kategórií: žiadna, nízka, stredná a bohatá. Na základe vyšetrenia jedného vaginálneho náteru suku zatriedime do štyroch kategórií. Je to anestrus, ak v mikroskopickom obraze prevažujú parabazálne a intermediálne bunky; proestrus, ak superficiálne bunky tvoria 10 až 70 % ; estrus, je ak výter obsahuje viac ako 85 % superficiálnych buniek s alebo bez erytrocytov; a diestrus, ak prevažujú intermediálne a parabazálne bunky s početnými neutrofilmi a bez bakteriálnej kontaminácie.

 

Histologický nález

Klasifikácia patologických zmien maternice

Terapia

Terapeutickou možnosťou pri cystickej hyperplázii endometria súk je ovariohysterektómia a konzervatívna liečba. Konzervatívna liečba CHE je možná iba v definovaných prípadoch. Konzervatívna liečba by sa mala obmedziť na chovné sučky s miernym stupňom choroby a pravidelnými cyklami; a v prípadoch ak ovariohysterektómia nie je možná. Ošetrenie súk s CHE je možné vykonať opakovaným podaním antiprogesterónu (aglepriston) v kombinácii so širokospektrálnymi antibiotikami. Konzervatívny spôsob liečby je podávanie aglepristonu 10 mg / kg, s.c. dvakrát s odstupom 48 hodín. Ak sonografické vyšetrenie potvrdí pretrvávanie nálezu v maternici, môžeme podať ďalšie dve injekcie na 8. a 15. deň (Fieni, 2006). Choroba sa konzervatívnym spôsobom nedá úplne vyliečiť, ale iba spomaliť jej ďalší rozvoj. England a kol. (2012), odporúčajú krátkodobé podávanie systémových antibiotík, ktoré zlepšuje kontrakcie a perfúziu maternice po párení a môže to zvýšiť plodnosť. Čiastočná úprava patologických zmien maternice môže nastať do štyroch týždňov. Prognóza je zlá pri starších sukách s pokročilým stavom (vysoká proliferácia, endometriálne a ovariálne cysty) a nepravidelnými cyklami. Jediným možným spôsobom ošetrenia týchto súk je iba OVHE.

 

Záver

Cystická hyperplázia endometria je definovaná ako proliferácia endometriálnych žliaz, hyperplázia endometria s tvorbou cýst a hromadením tekutiny v maternici alebo bez hromadenia. Pri hydrometre a mukometre dochádza k hromadeniu tekutiny v dutine maternice. Maternicový obsah pri mukometre je riedky-serózny a pri mukometre primiešavaním mucínu je viac viskózny. Podľa stupňa obsahu mucínu rozlišujeme séromukózny až mukózny obsah. Hematometra, sa v tejto škále tekutého obsahu v maternici, vyskytuje veľmi zriedkavo. Je to stav, kedy v dutine maternice je nahromadená krv (riedka, niekedy čiastočne koagulovaná). V minulosti sa problém s hyperpláziou endometria, jeho zápalom a akumuláciou obsahu v dutine maternice označoval ako CHE-pyometra komplex. Na základe súčasných poznatkov sa navrhuje rozdelenie na dve choroby a to CHE/mukometra a endometritída/pyometra.
Pre vznik CHE sa predpokladá negatívny opakovaný vplyv progesterónu počas každého diestru cyklických súk, čo vedie k postupnému rozvoju CHE a možná následná bakteriálna infekcia má za následok pyometru.
Mukometra, hydrometra a hematometra nie je spojená s bakteriálnou infekciu a teda s nízkym rizikom vzniku endotoxémie a sepsy v dôsledku patológie maternice. Avšak muko-, hydro- alebo pyometra môžu byť prítomné aj bez známok CHE. Diagnostika CHE je sťažená, pretože chýbajú klinické príznaky ochorenia. Pri chovných sukách sa CHE prejavuje ako subfertilita alebo infertilita.

 

Literatúra

  1. Barrand KR. Unilateral uterine torsion associated with hematometra and cystic endometrial hyperplasia in a bitch. Vet Rec 2009,164: 19 – 20.
  2. Bigliardi E, Parmigiani E, Cavirani S, Luppi A, Bonati L, Corradi A. Ultrasonography and Cystic Hyperplasia–Pyometra Complex in the Bitch. Reprod Dom Anim 2004, 39: 136 – 140.
  3. De Bosschere H, Ducatelle R, Vermeirsch H, Van Den Broeck W, Coryn M. Cystic endometrial hyperplasia- pyometra complex in the bitch : should the two entitles be disconnected ? Theriogenology 2001, 55: 1509 – 1519.
  4. De Bosschere H, Ducatelle R, Tshamala M. Is mechanically induced cystic endometrial hyperplasia (CEH) a suitable model for study of spontaneously occurring CEH in the uterus of the bitch? Reprod Domest Anim 2002, 37: 152 – 157.
  5. Dow C. The cystic hyperplasia – pyometra complex in the bitch. J Comp Pathol 1959, 69: 237 – 251.
  6. Egenvall A, Hagman R, Bonnett BN, Hedhammar A, Olson P, Lagerstedt AS. Breed risk of pyometra in insured dogs in Sweden. J Vet Intern Med 2001,15: 530 – 538.
  7. England GC, Moxon R, Freeman SL. Delayed uterine fluid clearance and reduced uterine perfusion in bitches with endometrial hyperplasia and clinical management with postmating antibiotic. Theriogenology 2012, 78: 1611 – 617.
  8. England GC, Russo M, Freeman SL. The bitch uterine response to semen deposition and its modification by male accessory gland secretions. The Veterinary Journal 2013, 195 (2): 179 – 184.
  9. Fieni F. Clinical evaluation of the use of aglepristone, with or without cloprostenol, to treat cystic endometrial hyperplasia-pyometra complex in bitches. Theriogenology 2006, 66: 1550 – 1556.
  10. Fontaine E, Levy X, Grellet A, Luc A, Bernex F, Boulouis HJ, Fontbonne A. Diagnosis of endometritis in the bitch: a new approach. Reprod Domest Anim 2009, 44, suppl.2: 196 – 199.
  11. Günzel-Apel AR, Wilke M, Aupperle H, Schoon HA. Development of a technique for transcervical collection of uterine tissue in bitches. J Reprod Fertil Suppl 57, 2001: 61 – 65.
  12. Hagman R, Kindahl H, Fransson BA, Bergstrom A, Strom-Holst B, Lagerstedt AS. Differentiation between pyometra and cystic endometrial hyperplasia/mucometra in bitches by prostaglandin F2alpha metabolite analysis. Theriogenology 2006b, 66: 198 – 206.
  13. Chen YM, Lee CS, Wright PJ. The roles of progestagen and uterine irritant in the maintenance of cystic endometrial hyperplasia in the canine uterus.Theriogenology 2006, 66: 1537 – 1544.
  14. Christensen BW, Schlafer DH, Agnew DW, Wang C, Kozlowski C, Asa CS. Diagnostic value of transcervical endometrial biopsies in domestic dogs compared with full-thickness uterine sections.Reprod Dom Anim Suppl 2012, 47: 342 – 346.
  15. Maya-Pulgarin D, Gonzalez-Dominguez MS, Aranzazu-Taborda D, Mendoza N, Maldonado-Estrada JG. Histopathologic findings in uteri and ovaries collected from clinically healthy dogs at elective ovariohysterectomy: a cross-sectional study. J Vet Sci 2017, 18: 407 – 414.
  16. Mir F, Fontaine E, Albaric O, Greer M, Vannier F, Schlafer DH, Fontbonne A. Findings in uterine biopsies obtained by laparotomy from bitches with unexplained infertility or pregnancy loss: an observational study. Theriogenology 2013, 79: 312 – 322.
  17. Moxon R, Whiteside H, England GCW. Prevalence of ultrasound-determined cystic endometrial hyperplasia and the relationship with age in dogs. Theriogenology 2016, 86: 976 – 980.
  18. Nomura K, Kawasoe K, Shimada Y. Histological observations of canine cystic endometrial hyperplasia induced by intrauterine scratching. Nihon Juigaku Zasshi 1990, 52: 979 – 983.
  19. Ortega-Pacheco A, Gutierrez-Blanco E, Jimenez-Coello M. Common lesions in the female reproductive tract of dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2012, 42: 547 – 559.
  20. Schlafer DH, Gifford AT. Cystic endometrial hyperplasia, pseudo-placentational endometrial hyperplasia, and other cystic conditions of the canine and feline uterus. Theriogenology 2008, 70: 349 – 358.
  21. Troxel MT, Cornetta AM, Pastor KF, Hartzband LE, Besancon MF. Severe hematometra in a dog with cystic endometrial hyperplasia/pyometra complex. J Am Anim Hosp Assoc 2002, 38: 85 – 89.
  22. Van Cruchten S, Van den Broeck W, Duchateau L, Simoens P. Apoptosis in the canine endometrium during the estrous cycle. Theriogenology 2003, 60: 1595e608.
  23. Van Cruchten S, Van den Broeck W, D‘haeseleer M, Simoens P. Proliferation patterns in the canine endometrium during the estrous cycle. Theriogenology 2004,62: 631e41.
  24. Verstegen J, Dhaliwal G, Verstegen-Onclin K. Mucometra, cystic endometrial hyperplasia, and pyometra in the bitch: advances in treatment and assessment of future reproductive success. Theriogenology 2008, 70: 364 – 374.